Фильм, действие которого разворачивается в 1953 году в период борьбы женщин за свои права в Америке. Главная героиня, Кэтрин Энн Уотсон, новый преподаватель истории искусств в женском колледже Уэллесли, сталкивается с патриархальными взглядами руководства колледжа и преподавательского состава.

Своим страстным энтузиазмом и борьбой за равноправие полов, Кэтрин вдохновляет студенток, в том числе Бетти и Джоан, меняя их мировоззрение. Общение с ученицами и со студентками изменяет не только их, но и саму Кэтрин, заставляя ее пересмотреть свою жизнь и ценности.

Фильм "Улыбка Моны Лизы" рассказывает о силе женского единства, борьбе за права и равноправие, показывая, как один человек может изменить мир вокруг себя, вдохновляя других на перемены.