В мультфильме "Школа монстров: Побег с Острова черепов" первый день весенних каникул для учеников Монстер Хай начинается с пышного полуночного карнавала и планов на выходные. Лагуна Блю и ее друзья решают отправиться на роскошную яхту к Большому Барьерному рифу, но их путешествие оборачивается непредвиденным нападением кракена, который топит их судно.

В отчаянной борьбе за выживание главные герои находят убежище в бухте таинственного острова в форме черепа. Там им предстоит столкнуться с коварными заговорщиками, во главе с Бартлби Фарнумом, чей зловещий план предполагает использование их как приманки для поимки огромного морского чудовища.

Между волнами приключений и интриги ученики Монстер Хай должны объединить усилия, чтобы спасти себя и разоблачить злодеяния, угрожающие им и остальным обитателям острова.