В фильме "Дом большой мамочки 2" агент ФБР Малкольм Тёрнер принимает решение оставить службу, чтобы уделить больше времени своей беременной жене. Однако его планы рушатся, когда он узнаёт о смерти своего бывшего напарника, который, по предположениям, был убит по заказу бизнесмена Тома Фуллера. ФБР подозревает Фуллера в создании вируса для террористических целей.

Решив закончить начатое дело своего коллеги, Малкольм снова принимает на себя образ Большой Мамочки и проникает в дом Фуллера под видом няни. Его целью становится собрать улики против Фуллера и раскрыть правду о том, кто стоит за загадочными смертями. В этой опасной игре внешне безобидная работа няни превращается в захватывающее приключение, полное интриг и неожиданных поворотов судьбы.